V roce 1959 byl v čele revolucionářů, kteří svrhli autoritativního vůdce Fulgencia Batistu, a stal se premiérem. Už tehdy měl ale na svou zemi větší vliv než tehdejší prezident. Na jeho místo se dostal až v roce 1976 a zůstal na něm až do roku 2006, kdy klíčové pravomoci ze zdravotních důvodů předal svému bratrovi Raúlovi. Ale i poté – a to až do konce svého života – byl pro mnohé Kubánce nezpochybnitelnou autoritou.